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有机锗抗癌作用研究进展

日期:2019/05/17 点击:846 文章来源:2024年免费资料大全

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导读: 自1887年德国学者Winkler合成第一个有机锗（四乙基锗）以来，它在医药领域的用途一直被未认识。

自1887年德国学者Winkler合成第一个有机锗（四乙基锗）以来，它在医药领域的用途一直被未认识。直到本世纪60年代，日本学者浅井一彦首先发现具有保健抗癌作用的许多中药（如人参、猢狲眼、枸杞等）都富含一种共同的成分----羧乙基锗倍半氧化物，并在动物移植性瘤株证实此化合物有较强抑瘤效应迄今大量研究表明，有机锗是一类具有抗癌、抗病毒、抗炎、抗疟疾等广泛药理作用的化合物，尤其在抗癌方面，因其抗癌普广、毒性极低，为其他抗癌药所望尘莫及。本文对有机锗抗癌作用的研究作一综述。
一•有机锗抗癌实验和临床研究
1•羧乙基锗倍半氧化物（Carboxyethyl Germanium Sesquioxide, Ge-132）Ge-132是一种具有独特化学结构和理化特性的有机锗化合物,1967年由日本浅井一彦最早合成。Ge-132对艾氏腹水瘤的抑制率为25.91%;可使80%AH66肝癌腹水型小鼠存活62天以上；可治疗S180腹水型小鼠30天生存率达50~70%[3];能延长大鼠同系膀胱癌BC17的寿命，抑制甲基胆蒽烯诱发的小鼠肿瘤的产生。Ce-132抑瘤活性与药途径和疗程有关。口服或腹腔给药时，对艾氏腹水瘤抑制显著，而静脉给药时则对MethA 纤维瘤抑制作用显著，采用最适量100mg/kg/d，连续7天给药，对Lewis肺癌抑制率可达49%，并且能增强5-FU对Lewis肺癌的抑瘤和抗转移作用，恢复迟发型过敏反应和体重。另外，Ge-132具有对乏氧细胞辐射增敏的特点，以0.02MdeG-132 进行辐射敏化实验，可选择性使乏氧肿瘤细胞敏感性提高43%。
对不同类型人类肿瘤进行了Ge-132一期和二期临床实验，对胃癌、肺癌、胰腺癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌以及多发性骨髓癌等均有较好疗效，未见副作用。曾报道1例71岁女性肺癌患者，经3个月（每日用量30mg）治疗后，病兆完全消失；另一例69岁男性皮肤癌肝转移患者曾经2个月治疗(每日用量90mg)后，转移兆也完全消失。
2•螺锗（Spirogermainm,SG）
SG为含锗的氮杂螺烷化合物，最早由C•M•McCloskey与70年代末期研制而成。动物实验证实，SG能治疗腹腔移植性瓦克事癌肉瘤，32mg%/kg/d连续9天给药，50%生命延长，45天存活率达50%；对大鼠乳腺癌和前列腺癌具有中度抑制作用；但对L1210和P388白血病、B16黑色素瘤以及Lewis肺癌无抑制瘤作用。
SG对Hela细胞、K502细胞等瘤株均有体外直接杀伤作用，与5-FU或顺铂合用有协同作用。
近年来，日本、美国、瑞典等国家进行了广泛一期和二期临床实验，证实SG对恶性淋巴瘤、卵巢癌、大肠癌、子宫颈癌、前列腺癌及黑色素瘤疗效较佳，且完全没有骨髓毒性。
3•其他类型有机锗
目前已筛选出许多抗癌作用强、毒性极低的有机锗，如呋喃锗衍生物及卟啉锗化合物。前者具有很高抗癌活性，对黑色素瘤、Lewis肺癌等有较佳疗效，被为是很有前途的抗癌药；后者化合物中的锗具有光敏作用的卟啉上的氮以配位相连，动物实验发现，6只带瓦克癌肉瘤256只的大鼠给药照射后，完全治愈。对IMC肿瘤治愈率达16%,对B16黑色素瘤的治愈率为67%.
二•有机锗抗癌机理研究
目前，有机锗抗癌机理仍不十分清楚，现有的研究结果提示主要与下列因素有关。
1. 降低癌细胞的生物电位
浅井一彦人为，癌细胞的生物电位比正常细胞高，易于裂殖变化。有机锗化合物中锗其外层电子为4S2、4p2，可产生电荷转移和游离基，自由电子可从高位癌细胞夺取氢从而降低癌细胞电位，阻抑癌细胞繁殖。
2•增强宿主免疫功能
Ge-132本身无直接细胞毒作用，抗癌机制可能主要是通过宿主介导的免疫机理。也已证明，Ge-132是一种新的干扰素诱敌剂，能在体内诱导人或小鼠产生Y-干扰素。小鼠口服Ge-132（10~1000mg/kg）24小时后，血清中诱导的干扰素滴高度到达高峰，与脾NK细胞活性增高相并行，此时提取的血清其抗癌活性最高。若用酸、一、胰蛋白酶或抗Y-干扰素抗体等方法使Y-于扰素失活，则血清抗癌活性丧失。此外，Ge-132也能提高巨噬细胞活性。
3•抑制蛋白质、DNA和RNA合成
SG对体内外多种瘤细胞株均有直接细胞毒作用。Rice等试验表明，细胞毒作用是用于SG对蛋白质抑制的结果，最初并不抑制DNA和RNA的合成。而Schein等发现，低浓度SG(0.005mM)就显著抑制DNA、RNA和蛋白质合成。Hill的工作进一步证实，SG主要抑制蛋白质合成，只有当培养物中药物浓度使瘤细胞呈现显著死亡时，才有DNA和RNA的抑制。SG对瘤细胞抑制无周期特异性。
三•有机锗的毒副作用
Ge-132毒性极低，大鼠口服量大与10g/kg才产生急性毒性。慢性毒性试验中，大鼠和狗每日口服30~3000mg/kg，长达6个月，未出现异常症状，各种功能实验、血象、脏器重量都与正常无异，且均有存货，豚鼠皮肤刺激试验时，用1%浓度药物连续涂抹皮肤2周，未出现皮肤角化、红肿或皮炎等反应。临床观察中未见明显副作用。
SG的毒性试验表明，小鼠LD10为105~147mg/m2，最高安全剂量为静注12.5mg/m2,致死量为800mg/m2；狗在剂量为100mg/m2时，仍不产生中枢神经系统毒性，较大剂量时可出现颤抖、眼球震颤以及肝功能异常等，但无骨髓毒性表现。一期临床试验中，快速静注SG超过32mg/m2，可导致可逆性轻微中枢神经系统毒性，但同样较大剂量SG与15~30分钟内缓慢输入，神经毒性可克服，每周重复剂量802~120mg/m2也未出现毒性。SG的神经毒性可能与神经性毒细胞作用有关。在相对大剂量和连续用药时，均未见骨髓、血液、肾、肝毒性。二期临床试验中，个别患者用药后肺功能受到影响。
四•结语
有机锗是一种结构特殊的新型抗癌药。具有抗癌普广、毒性极低、没有骨髓毒性特点，优于绝大多数抗癌药。有机锗在防癌症、作为化疗辅佐药等方面具有广阔前途。目前，国内外对有有机锗抗癌作用的研究方兴未艾，今后渴望在以下几方面取得较大进展：(1)定向合成新的具有更高抗癌活性的有机锗，并用于临床；（2）有机锗抗癌确切机理的探索；（3）含锗防癌保健食品、饮料的开发。

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